Vom Viren-Abwehrsystem zum molekularbiologischen Wunderwerkzeug

Die Genschere CRISPR-Cas9 hat in weniger als 15 Jahren die Lebenswissenschaften revolutioniert. Dank dieser neuen Schlüsseltechnologie lässt sich das Erbgut von Menschen, Pflanzen oder Tieren zielgerichtet verändern: Dadurch wird das so genannte Genome Editing zum Hoffnungsträger für die Behandlung von Erbkrankheiten oder etwa für die Entwicklung schädlingsresistenter Nutzpflanzen. An der Universität Ulm forscht Professorin Anita Marchfelder, Leiterin des Instituts für Molekulare Botanik, zu Grundlagen und neuen Anwendungen des Systems CRISPR-Cas, die über das Genome Editing hinausgehen. Jetzt wurde das von ihr koordinierte Schwerpunktprogramm für weitere drei Jahre von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit fast fünf Millionen Euro verlängert.
 Im vergangenen Jahr sind die Entwicklerinnen der Genschere CRISPR-Cas9, die Professorinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna, mit dem Nobelpreis ausgezeichnet worden. Durch den gezielten Einsatz dieser molekularbiologischen Schere (Genome Editing) können Gene ausgeschaltet, verändert oder an anderer Stelle eingefügt werden. Der Aufstieg des Systems CRISPR-Cas zum Universalwerkzeug der Lebenswissenschaften mag überraschen, denn die Technologie beruht auf einer antiviralen Abwehrstrategie von Bakterien und Archaeen – bei letzteren handelt es sich um urtümliche, einzellige Mikroorganismen.
Alles begann mit der Beobachtung, dass solche Einzeller nach einer Virenattacke Fragmente des Angreifers in ihr Erbgut einbauen. Beim erneuten Kontakt erkennen bestimmte RNA-Moleküle (CRISPR und tracrRNA) den Feind wieder, woraufhin Cas9-Proteine das Virus zerschneiden. Tatsächlich vererben Bakterien und Archaeen die Gefahreninformation über virale Angreifer sogar an nachfolgende Generationen. Auf diesen besonderen Funktionen basieren biotechnologische Anwendungen des Systems CRISPR-Cas wie die Genschere – hierbei lotsen RNA-Moleküle die Cas9-Proteine zur exakten Schneidestelle im Erbgut.
„Die Entdeckung des Genome Editings hat die Arbeit in Laboren von Grund auf geändert“, erklärt Professorin Anita Marchfelder. Die Leiterin des Instituts für Molekulare Botanik gilt als Expertin für Archaeen und das System CRISPR-Cas an der Universität Ulm. Nun wurde bekannt, dass das von ihr koordinierte Schwerpunktprogramm 2141 für weitere drei Jahre von der DFG gefördert wird. Das verlängerte Programm baut auf der DFG-Forschungsgruppe „Unravelling the procaryotic immune system“ auf, die Marchfelder von 2012 bis 2017 leitete.
Die Nobelpreisträgerin Emmanuelle Charpentier, heute Leiterin der Max-Planck-Forschungsstelle für die Wissenschaft der Pathogene in Berlin, gehörte bereits der DFG-Forschungsgruppe an und ist auch in Zukunft assoziiertes Mitglied des Schwerpunktprogramms. In der ersten Förderperiode des Schwerpunktprogramms „Weitaus mehr als nur Verteidigung: die verschiedenen Funktionen des CRISPR-Cas-Systems“ hat die Gruppe um Marchfelder vor allem grundlegende Fragestellungen behandelt. Bei ihrer Forschung entdeckten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aber auch neue Funktionen des CRISPR-Cas-Systems. Beispiele reichen vom Einfluss auf die Ansteckungsfähigkeit von Bakterien über die Biofilmbildung bis hin zur Erbgut-Reparatur. „In der jetzt anlaufenden zweiten Förderphase werden wir weiterhin CRISPR-Cas-Systeme untersuchen, die über den Verteidigungsmechanismus der Genschere hinausgehen. Diese Systeme haben Einfluss auf den horizontalen Gentransfer und damit auf die Entwicklung der b akteriellen und archaealen Arten sowie auf die Ökologie“, erklärt Marchfelder. Betrachtet werden zum Beispiel Abläufe in der Zelle wie DNA-Reparaturvorgänge, Signaltransduktions-Systeme und die Genregulation. Die Schwerpunktgruppe nimmt allerdings auch Proteine in den Blick, die gegen die CRISPR-Cas-Systeme wirken. Diese könnten beispielsweise als Regulatoren der Genschere eingesetzt werden. Insgesamt untersuchen die 16 Forschergruppen nicht nur das für die Genchirurgie relevante Protein Cas9, sondern auch andere Eiweiße. In jüngster Zeit wurde zum Beispiel Cas13 in der Diagnostik für einen neuartigen COVID-Schnelltest genutzt.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten alternativer Cas-Proteine finden sich in der Lebensmittelindustrie, wo modifizierte Bakterien und Archaeen eingesetzt werden. Selbstverständlich werden im Schwerpunktprogramm auch weiterhin ethisch-moralische Fragen rund ums Genome Editing betrachtet. Schließlich machen beispielsweise gentherapeutische Einsätze des CRISPR-Cas-Systems Eingriffe ins Erbgut nötig. Mit Blick auf die kommenden drei Jahre betont Anita Marchfelder: „Für die Lebenswissenschaften stellt das CRISPR-Cas-System eine riesige Schatztruhe dar, aus der neben der Genschere eine Fülle von weiteren molekularbiologischen Werkzeugen entwickelt werden. Auch in Zukunft sind viele neue Anwendungen zu erwarten.“