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Ulm News, 11.07.2017 17:03

11. Juli 2017 von Ralf Grimminger
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Zerstörerische Proteine


Ulmer Forscher haben aufgdeckt, wie schädliche Eiweiß-Ablagerungen bei der Systemischen Amyloidose entstehen. 

  Proteine zählen eigentlich zu den grundlegenden Bausteinen des Lebens. Doch körpereigene Eiweißmoleküle können mitunter tödlich verlaufende Krankheiten auslösen. Bei Erkrankungen wie den Amyloidosen lagern sich Proteine in den Zellzwischenräumen ab und schädigen damit lebenswichtige Organe wie Leber, Niere und Milz. Die abgelagerten Proteine nehmen dabei eine abnormale faserartige Struktur an und bilden dabei sogenannte Amyloid-Fibrillen.
Wissenschaftler der Universität Ulm konnten nun auf zellulärer Ebene zeigen, wie sich diese schädlichen Eiweißfasern aus bestimmten Vorläuferproteinen bilden. „Die Systemische Amyloidose (Typ AA) war bis vor 50 Jahren die mutmaßlich häufigste Proteinfaltungskrankheit weltweit“, erklärt Professor Marcus Fändrich, Leiter des Instituts für Proteinbiochemie an der Universität Ulm. Sie wird durch chronische Entzündungen hervorgerufen und ist hierzulande meist assoziiert mit entzündlichen Vorerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, global betrachtet jedoch eher mit Infektionserkrankungen wie Lepra oder Tuberkulose. Ursächlich für die Bildung krankhafter Amyloid-Ablagerung sind Fehler bei der Proteinfaltung. Das heißt: An sich löslichen Proteine verklumpen zu unlöslichen Eiweißfasern und lagern sich zwischen den Zellen ab. Dieser Prozess schreitet schließlich soweit fort, bis die Amyloid-Ablagerungen die Architektur der Gewebe auflösen und die Funktion der befallenen Organe zerstören. Die Ulmer Wissenschaftler haben im Zuge einer Studie, die jüngst in der renommierten Zeitschrift EMBO-Reports veröffentlicht wurde, herausgefunden, wie sich aus einem Fibrillen-Vorläufer-Protein krankmachende Eiweißfasern entwickeln. Genauer gesagt, ging es dabei um das so genannte Serum-Amyloid-A (SAA) Protein, das im Körper beispielsweise bei unspezifischen Immunreaktionen gebildet wird.
„Sowohl die Fibrillen-Vorläufer-Proteine als auch die faserartigen Ablagerungen selbst finden sich außerhalb der Zellen, also im Zellzwischenraum. Und doch sind es die Vorgänge, die in der Zelle ablaufen, die für die Fibrillenbildung letztendlich entscheidend sind“, fasst der Biochemiker die Ergebnisse grob vereinfacht zusammen. Daher lässt sich dieser Prozess auch nicht so ohne weiteres im Reagenzglas (in vitro) nachbilden. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Makrophagen. Die auch als Fresszellen bekannten Immunzellen geben bei Aktivierung kontinuierlich Gefahrensignale ab und sind an vielen chronischen Entzündungsprozessen beteiligt. Für ihre Studie haben die Ulmer Forscher Makrophagen-ähnliche Zellen kultiviert und mit deren Hilfe untersucht, über welche zellulären Mechanismen die Bildung und Ablagerung von Amyloid-Fibrillen von statten geht. Diese Zelllinien wurde dann natürlichen Konzentrationen von Protein Serum-Amyloid-A 1 (SAA1) ausgesetzt. Zellbiologische und biophysikalische Verfahren wie die Fluoreszenzmikroskopie brachten dabei einen mehrstufigen Prozess ans Licht. Durch Endozytose wird das Protein in die Zelle eingeschleust, wo es in membranumschlossenen Bläschen nachgewiesen werden kann.
Gelangt dabei mehr SAA-Protein in die Zelle, als diese mit Hilfe spezieller Organellen verdauen kann, beginnt das SAA-Protein zu aggregieren und bildet Amyloid-Fibrillen. Den Verdauungsorganellen bekommen diese faserartigen Eiweißaggregate überhaupt nicht, sie reißen auf – und mit sich die ganze Zelle in den Tod. Die Reste der toten Makrophagen formieren sich darauf hin zu Zellklumpen. Dort wo die Amyloid-Fibrillen aus den zerstörten Zellen austreten, lagern sich dann immer mehr von diesen schädlichen Proteinfasern als Plaques ab. Beteiligt an den Untersuchungen waren Professor Paul Walther, Leiter der Zentralen Einrichtung für Elektronenmikroskopie, und Professor Thomas Simmet, Ärztlicher Direktor des Instituts für Naturheilkunde und klinische Pharmakologie.
„Das Amyloid aus den Zellen wird damit zum Keim für die fortschreitende Bildung und Ablagerung von Fibrillen außerhalb der Zellen“, sagt Stephanie Claus. Die Doktorandin, die bei Professor Mrcus Fändrich promoviert, ist Erstautorin der Studie. Doch die gefundenen Resultate sind nicht nur für Amyloidose-Forschung relevant, sondern haben darüber hinaus weitere medizinische Relevanz. „Schließlich spielen Amyloid-Bildungsprozesse auch bei Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und der Creutzfeld-Jakob-Krankheit eine Schlüsselrolle“, resümiert Institutsleiter Professor Marcus Fändrich, der seit Jahren selbst zur Biochemie und Proteinfaltung des Alzheimer-Auslösers Amyloid β forscht.
Gefördert wurde die Studie von der International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (IGradU) sowie von der Carl Zeiss-Stiftung und der Deutschen Forschungsgemeinschaft.



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